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압타바이오, 'NOX·압타-DC' 플랫폼 기반
  • 글쓴이 관리자
  • 작성일 2018-11-14 14:17:13
  • 조회수 120

바이오스펙테이터 이은아 기자

1. NOX 저해제 발굴 플랫폼..ROS생산 저해 염증·섬유화 억제기전..'당뇨합병증 5종 파이프라인', 2. '압타머+DURG'..Necleolin 타깃 췌장암, AML 신약개발.."총 기술이전3건. 2020년까지 5건, 내년 IPO 목표"

압타바이오는 2가지 독창적인 플랫폼기술을 바탕으로 난치성 질환 ‘First-in-Class' 혁신 신약으로 글로벌 시장에 도전한다. 핵심기술인 'NOX 저해제 발굴 플랫폼' 기반 당뇨합병증 신약 후보물질 5종, '압타머-약물 복합체(Aptamer-drug conjugate, Apta-DC) 플랫폼' 기반 난치성 항암제 후보물질 2종을 개발 중이다.

이수진 대표는 바이오스펙테이터와의 만남에서 “압타바이오는 독창적인 플랫폼의 기술성, 전문치료제가 없는 질환에 대한 시장성, 신약개발 성공겸험을 보유한 경영진의 전문성을 바탕으로 2020년까지 글로벌 기술수출(license-out) 5건을 달성해 혁신신약개발 글로벌 기업이 될 것"이라고 비전을 제시했다.

▲이수진 압타바이오 대표

▲이수진 압타바이오 대표

압타바이오는 이미 신약개발 초기단계에서 3건의 기술이전을 국내외 기업에 완료했다. 현재 선두 파이프라인 당뇨병성신증 치료제는 유럽 임상1상을 진행 중으로, 올해 완료될 예정이다. 황반변성 및 당뇨성 망막질환, 혈액암 파이프라인도 각각 미국, 한국에서 비임상시험 중으로 내년 임상진입을 목표로 한다.

압타바이오는 20년 이상 신약개발 경력을 가진 전문가들이 의기투합해 2009년 7월 공동창업했다. 이수진 대표는 중외제약 중앙연구소 등에서 25년간 신약개발 경력과 해외 공동연구 경험에 따른 노하우를 보유하고 있다. 문성환 사장은 C&C신약연구소, 한미약품, 북경한미 부사장 및 연구소장 등을 거쳐 30년간 글로벌 사업개발 및 사업화 경험을 가지고 있다.

이 대표는 “조직 운영에서는 효율성을 높이기 위해 내부 핵심역량과 외부 우수연구자들의 기술과 지식을 활용한 오픈이노베이션 연구개발(R&D) 방식을 지향하고 있다"고 말했다. Apta-DC 기반 파이프라인은 공동개발 파트너사와 함께, NOX 파이프라인은 신약개발 단계에 따라 이화여대, 세브란스 암센터, 인제대 백병원, 고려대 아산병원 등과 협업을 통해 진행하고 있다.

현재 압타바이오는 기술특례 코스닥상장을 위한 기술성평가를 신청한 상태다. 올해 4월 압타바이오는 pre-IPO로 108억원 규모의 투자를 성공적으로 마무리했다. 시너지IB투자, 마이다스동아인베스트먼트, 지엠비인베스트먼트, 프런티어인베스트먼트, 삼성증권, IBK캐피탈이 투자에 참여했다.

이전에는 시리즈A(39억원)로 코오롱인베스트먼트, HB인베스트먼트, 우신벤처투자, 신한캐피탈 등이 투자했고, 시리즈B로(95억원) LB인베스트먼트, 코오롱인베스트먼트, HB인베스트먼트, ID벤처스, 포스코기술투자, 우신벤처투자가 참여했다.


◇핵심기술1. NOX 저해제 발굴 플랫폼,,"ROS 과량생산 막아 염증 및 섬유화 억제기전"


첫번째 핵심기술은 ‘NOX 저해제 발굴 플랫폼’이다. 활성산소(ROS) 생성에 관여하는 NOX(NADPH oxidase) 저해를 통한 산화 스트레스 조절로 염증 및 섬유화를 억제하는 화합물을 발굴한다. 일반적으로 세포 내 활성산소(ROS)가 과량 생산되면 산화 스트레스를 일으켜 조직이 손상된다. 압타바이오가 타깃하는 당뇨병성신증, 당뇨병성 망막병증, NASH, 동맥경화 등 당뇨합병증 관련 질환의 발병기전도 ROS 과량 생산과 연관돼 있다.

이 대표는 “당뇨합병증은 치료제가 거의 없다. 특히 당뇨병성 신증은 유병율이 33~53% 수준으로 계속 증가하고 있으나, 현재 고용량의 고혈압 치료제를 증상완화제로 사용하고 있어 언맷니즈가 큰 분야다. 'first-in-class' 당뇨병성 신증 신약으로 개발하면 시장가치가 높을 것”이라고 강조했다.

활성산소(ROS)는 단순 호흡의 부산물로 생성되기도 하지만 외부 자극에 의해 정교하게 조절되면서 세포내 이차신호전달물질로 작용한다. 이때 세포막에 존재하는 NOX(NADPH oxidase)는 외부자극으로 발생하는 ROS 생성의 주요 원인이다. 특히 NOX는 인간 내 7개의 동형효소(isoform)가 있는데, NOX 발현은 조직 및 질병 특이적으로 조절된다.

압타바이오는 NOX를 저해하는 저분자화합물로 당뇨병성 합병증의 산화성 스트레스에 의한 염증 및 조직 섬유화를 동시에 억제해 치료한다는 전략이다.

이 대표는 “기존 치료제는 ROS가 생성된 이후, ROS를 제거하는데 초점이 맞춰졌다. 그러나 ROS는 순식간에 나와 혈액 안에서 몇 분 내 사라지기 때문에 ROS 제거 약물로 제어하기 어렵다. 새로운 기전으로 접근해야 한다”며 “NOX는 질병 근본원인이 ROS를 생성하는 주요원인이다. 특히 조직 내 고혈당, 고혈압 환경에서 NOX가 ROS 과생성에 중요한 역할을 하기 때문에 당뇨병성 합병증을 치료에서 NOX는 주요 약물 타깃이다”고 설명했다.

그러나 그동안 NOX 타깃 약물개발은 어려웠다. 그는 “NOX는 동물세포에서 여러가지 isoform이 혼합형으로 존재하기 때문에 선택, 특이적인 NOX를 분리하고, 약물 스크리닝을 위한 시스템을 갖추기 어렵다”고 말했다.

▲압타바이오 핵심기술

▲압타바이오 핵심기술 'NOX 저해제 발굴 플랫폼' 모식도(그림: 압타바이오 제공)

압타바이오는 초파리를 이용해 세계최초로 hNOX 활성에 기반한 고속대량스크리닝(HTS) 및 hNOX 분리기술 시스템을 개발했다. 초파리 라인에서 hNOX 효소(nox1, nox2, nox4, nox5, doux1, duox2)를 각각 발현하도록 한 후, 비용 효율적으로 신속하게 화합물을 스크리닝할 수 있도록 했다. 해당 기술은 2005년 'Science' 저널 'A direct role for dual oxidase in Drosophila gut immunity'에서 소개됐다.

NOX 활성 기반 HTS 기술을 통해 압타바이오는 NOX를 저해하는 후보물질 화합물을 확보하고, 당뇨병성 합병증 치료를 위한 파이프라인 5종을 구축했다.


◇pan-NOX 저해제 'APX115'.."연내 당뇨병성 신증 유럽 임상1상 완료"


가장 선두 파이프라인 'APX-115‘는 올해 5월 당뇨병성 신증 대상 유럽 임상1상을 시작해 연내 완료할 계획이다. 당뇨병성 신증은 고혈당 등 지속적으로 신장 세포와 혈관이 손상돼 사구체 여과율이 떨어지는 등 신장기능이 저하된 질환을 말한다.

이 대표는 “기존에 NOX1, NOX4 이중 타깃 저해약물로 당뇨병성신증 임상2a상을 진행한 회사가 있었지만 사람 POC 증명에서 절반의 성공에 머물렀다. 그 원인 중 하나는 약물자체의 독성, 다른 하나는 타깃 이슈였다. 신장조직에서 NOX1, 4 외에 다른 NOX isoform도 중요하기 때문에 임상에서 염증 및 섬유화를 개선하지 못했다. 즉, 1차평가지표인 알부민을 감소하지 못했고, 약물 독성 때문에 임상에서 충분히 용량을 높일 수 없었다”고 설명했다.

압타바이오의 'APX-115'는 pan-NOX 저해제로 경구용 저분자화합물이다. 그는 “APX-115는 약물독성, 타깃 이슈를 모두 극복했다. 동물모델에서 기존 NOX1/4 저해 화합물보다 좋은 효능을 보이며, 넓은 안전역 및 우수한 체내 약물동태를 확인했다”고 말했다.

유럽 임상에 앞서 APX-115는 당뇨병 마우스 동물모델에서 신장보호 효과를 입증했다. 8주차 db/m, db/db 마우스 시험에서 APX-115를 투여하자, NOX1, 2, 4 단백질 발현이 감소하고, 산화 스트레스가 감소했다. 당뇨병성 신증에서 문제가 되는 뇨중 알부민 배출이 감소하고, 크레아티닌(creatinie) 수치를 보존하면서 사구체 여과율도 회복했다. 이러한 효과는 NOX1/NOX4 이중 저해제 ‘GKT137831'과 비교했을 때 보다 우수했다.

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▲'APX-115' 2형 당뇨동물 모델에서 경쟁 약물과의 비교 효능을 증명했다. 산화성 스트레스(ROS), 사구체 여과율(Ccr), 바이오마커 levels, 신장조직 염증 개선 효과가 대조물질보다 더 우수했다. (사진: 압타바이오 제공, 출처:Laboratory Investigation-Nature February, 2017)

바이오마커를 통해 항염증 및 항섬유화 효과도 관찰했다. APX-115로 NOX를 전반적으로 저해하자 TGF-β1, 타입 IV 콜라겐, PAI-I 등 염증 촉진인자가 감소했다. 이러한 효과로 당뇨병 마우스 신장조직에서 염증이 감소했다. APX-115가 당뇨병성 신증 마우스모델에서 염증 및 섬유화를 개선한 것을 확인한 것이다.

이 대표는 “APX-115는 pan-NOX를 저해하는 신규기전으로 동물실험에서 충분한 효능을 보였다. 경쟁약물인 NOX1/4 저해제가 이미 임상에서 개념증명(POC)은 성공한 상황. 임상2상에서는 유의적인 우수성을 보이지 못했지만, APX-115는 마우스모델에서 경쟁약물 보다 신장 보호효과가 우수했기 때문에 긍정적인 임상결과를 기대하고 있다”고 부연했다.

해당 연구결과는 2017년 2월 'Laboratory Investigation' 저널에 "APX-115, a first-in-class pan-NADPH oxidase (Nox) inhibitor, protects db/db mice from renal injury" 제목으로 발표했다. 이를 바탕으로 APX-115는 건강인 88명을 대상으로 유럽에서 임상1상을 진행하고 있다.


◇NOX 플랫폼 확장성.."NASH, 망막병증, 동맥경화증 등 당뇨병성 합병증 신약개발"


NOX 플랫폼은 적응증 확대 가능성이 높다. 이 대표는 “압타바이오의 NOX 플랫폼은 질병에 따라 특이적인 NOX isoform을 저해하는 화합물을 도출할 수 있어 다양한 질병으로 적응증을 확장할 수 있다. 플랫폼에 따른 전략적 제휴 또는 파이프라인에 대한 기술이전 등 투-트랙(two-track) 비즈니스 전략이 가능하다”고 강조했다.

이를 통해 압타바이오는 당뇨병성신증, 당뇨망막병증 황반변성, 동맥경화증, 비알콜성지방간(NASH) 등 5개의 당뇨병성 합병증 신약개발을 진행하고 있다. 회사 측은 2022년까지 8개로 확대할 계획이라고 밝혔다. 다양한 NOX 선택성을 가진 새로운 억제제 동맥경화증 치료제 'APX-5278', 망막병증 치료제 'APX-1004', NASH 치료제 'APX-311' 등 신약후보물질도 개발 중이다.

이 대표는 “당뇨병성 황반변성 프로그램은 아직 비임상 전단계임에도 불구, 국내 A제약사에 기술이전 됐다. 염증과 섬유화를 동시에 막는 치료기전이라 기존 치료제에 반응하지 않는 환자들에게 새로운 희망이 될 수 있다. 현재 당뇨병성신증, NASH 파이프라인은 미국, 유럽, 중국 등 글로벌 제약사와 심도 깊은 기술이전을 협의 중”이라고 밝혔다.


◇핵심기술2. 'Apta-DC' 5가지 장점은?


두 번째 핵심기술은 '압타머-약물 복합체(Aptamer-drug conjugate, Apta-DC)'이다. 항체와 유사한 기능을 가져 'Chemical Antibody'로 불리는 압타머와 기존 사용되는 약물을 결합한 새로운 형태다.

이 대표는 “링커로 항체와 약물을 결합한 치료제인 '항체-약물 복합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC)'에서 가장 문제는 독성이다. 항체에 결합할 수 있는 약물의 양이 한정되어 있다는 단점이 있다”며 “압타머는 현재까지 안전성이 우수하고 독성이 없는 것으로 알려져있다. 화학적 합성으로 생산할 수 있으며, 기존에 허가된 약물을 융합하기 때문에 임상개발 측면에서 유리하다”며 “압타머에 기존 항암제 약물을 직접 결합하는 것은 최초다”고 설명했다. 압타바이오는 'Apta-DC'의 물질, 용도 원천특허를 확보했다.

Apta-DC는 5가지 장점을 가진다. 첫째, 특수한 구조로 체내 안정성을 높였다. 4중 나선 형태인 '지-쿼트러플럭스(G-quadruplex)' 구조로 돼 있어 기존 압타머와 달리 혈액 내 안정성이 우수하다.

둘째, 우수한 암세포 선택성을 나타낸다. Apta-DC는 첫번째 타깃으로 Nucleolin 과발현 암세포만 선택성을 갖도록 설계했다. Nucleolin는 암세포 표면에 과발현되어 암 성장, 혈관생성 등과 관련된 다양한 리간드에 결합하면서 암세포 생존에 중요한 역할을 한다. 그런데 신기한 점은 Nucleolin이 정상세포에서는 핵(nucleus) 안에 존재하는데 암세포에서는 세포 표면에 발현한다. 정상세포는 건드리지 않고 암세포만 특이적으로 선택할 수 있는 이유다.

이 대표는 “Nucleolin는 암 전이, 성장, 세포사멸 등 암을 악성화 하는데 대부분 관여하며 중심역할을 한다. 암세포의 외부자극에 의해 생장하는데 Nucleolin가 셔틀 단백질로서 세포 표면과 안을 이동하면서 신호전달 역할을 하는 것으로 보인다”고 설명했다.

▲Apta -DC 치료제 작용기전 모식도(그림: 압타바이오 제공)

▲Apta -DC 치료제 작용기전 모식도(그림: 압타바이오 제공)

셋째, 이중 항암작용으로 내성극복 가능성이다. Apta-DC가 암세포 표면에 있는 Nucleolin와 결합해 신호전달을 차단한 후에는 핵 안으로 들어가 핵에 존재하는 Nucleolin과 결합하고 암세포사멸을 유도한다. 세포 안으로에 들어온 압타머는 핵산분해효소에 의해 서서히 분해된다. 이때 결합해 있던 항암 약물이 유리되면서 암세포 내에서 강력한 활성을 띤다. 즉, Apta-DC의 압타머가 nucleolin antagonist로서 세포성장 억제 효과(Cytostatic effect)를 보이고, 이후 암세포내에서 유리된 항암제가 세포독성 효과(Cytotoxic effect)로 암세포를 사멸하는 이중 항암작용을 하는 것이다. 항암제가 압타머와 결합해 암세포 안으로 전달되기 때문에 약물내성도 극복할 수 있다.

이 대표는 “실험결과 압타머가 48시간까지 안정적인 것을 확인했다. Apta-DC는 암세포 안으로 선택적으로 들어가기 때문에 적은 양의 항암제 만으로 충분한 항암효능을 발휘할 수 있다”고 말했다.

넷째, 다양한 암세포로 확장성. 압타머는 항체와 달리 암세포 표면 뿐만 아니라 암세포 내 표적 단백질도 타깃으로 삼을 수 있다. 약물내성으로 신규로 발생한 유전변이나 항체로 접근할 수 없는 타깃을 신규 암 표적에 다양하게 접근 가능한 기술이다. 압타바이오가 현재 타깃으로 삼는 nucleolin도 항체로 접근하기 어려운 타깃이었다.

다섯째, 파이프라인 확장성이 뛰어나다. 특정 단백질을 저해하는 압타머에 항암제를 다양한 조합으로 융합사여 단기간에 난치성 항암 파이프라인을 구축 할 수 있다. 그는 “하나의 타깃에 원하는 암세포에 따라 효율적인 약물을 선택할 수 있다. 플랫폼을 이용한 전략적 제휴, 파이프라인 권리범위에 따른 투 트랙 기술이전 비즈니스 전략이 가능하다”고 강조했다.

회사 측에 따르면 Apta-DC는 ADC 치료제와 달리 인체내 면역반응이 거의 일어나지 않으며, 저비용으로 대량생산이 가능하다. 항체처럼 생산에 필요한 플랜트도 필요없다. 그는 "압타바이오는 Apta-DC의 파일럿 규모 합성시스템을 자체 구축해 비임상 GLP 동물실험에 직접 공급하고 있다"고 밝혔다.

눈여겨 볼 점은 압타바이오의 플랫폼 기술 개발 전략이다. 이 대표는 “플랫폼 개발측면에서 언맷니즈를 파악해 해결해야할 부분을 기술적으로 먼저 고민한 것이 차별화가 됐다. Apta-DC는 대량생산이 가능하고, 안전성, 안정성 이슈를 모두 해결해 경쟁력 있는 플랫폼을 구축했다”고 강조했다.


◇기술이전한 Apta-DC 2종, 췌장암, 혈액암 동물실험 결과는?


압타바이오는 Apta-DC 기술을 통해 2가지 파이프라인을 도출했다. ‘Apta-12’는 Nucleolin 표적 압타머에 췌장암 2차 치료제를 융합한 형태다. ‘Apta-16'은 급성골수성백혈병(AML) 치료제 후보물질로 Nucleolin 표적 압타머에 혈액암 1차 치료제를 결합했다.

주목할 부분은 Apta-12와 Apta-16 모두 비임상 단계지만 이미 국내외 제약사에 기술이전을 완료했다는 점이다.

그 가능성은 세포, 동물실험에서 증명됐다. Apta-12 연구결과부터 살펴보자. Apta-12는 Nucleolin 발현이 높은 췌장암 세포에서 in vitro, in vivo에서 모두 치료효과가 우수했다. 우선 Apta-12는 정상세포에는 들어가지 않고 췌장암 세포주(Capan-1, MIA PaCa-2, AsPC-1)에만 선택적으로 전달되는 것을 확인했다. 세포독성분석 결과 췌장암 세포의 성장도 억제했다. 효능은 동물실험에서도 관찰됐다. 췌장암(Capen-1)을 이식받은 마우스에 젬시타빈을 단독 투여한 것 보다 Apta-12가 암 성장을 효과적으로 억제했다. Apta-12는 22일이 지나도 종양성장이 재발하지 않았다. 마우스 몸무게도 변하지 않아 부작용 이슈도 어느정도 확인했다. Apta-12가 췌장암 차세대 치료제로서 가능성을 보여주는 것이다.

▲Apta-12가  암세포 선택적으로 전달됨을 확인했다.(사진: 압타바이오 제공, 출처: Molecular Therapy Nucleic Acids – Cell Press , June, 2018)

▲Apta-12가 암세포 선택적으로 전달됨을 확인했다.(사진: 압타바이오 제공, 출처: Molecular Therapy Nucleic Acids – Cell Press , June, 2018)

해당결과는 2018년 6월 Cell 자매지인 'Molecular Therapy Nucleic Acids' 저널에 ‘Gemcitabine-Incorporated G-Quadruplex Aptamer for Targeted Drug Delivery into Pancreas Cancer’ 제목으로 발표했다.

현재 Apta-12는 미국 제약사에 기술이전 한 후, 내년 비임상시험을 완료할 계획이다.

백혈병 파이프라인은 연구결과는 올해 미국암학회(AACR)에서 발표했다. Nucleolin는 혈액암 중에서도 AML 및 급성림프구성백혈병(ALL)에서 특히 과발현하는 것으로 알려져 있다.

연구결과 Apta-16은 4중 나선형태의 독창적인 입체적 구조 특성으로 높은 표적능력과 혈장 안정성으로 암세포에 전달되는 것을 확인했다. Apta-16는 기존 압타머보다 달리 인간 혈장에서 반감기가 48시간을 보이며 높은 혈장 안정성을 가졌다. 백혈병 세포주에서 세포성장도 억제시켰다. AML/MDS 세포주(MV-4-11, HL-60, MOLM-13, THP-1 and KG-1)뿐만아니라 약물 내성을 보이는 세포주(MOLM-13, HL60, MV-4-11)에서도 우수한 암세포 성장 억제효능을 확인했다. MOLM-13 이종이식 마우스에서 Apta-16을 투여하자 종양성장이 멈추고 생존율이 향상되는 것을 관찰했다. Apta-16가 약물내성 극복이 가능한 새로운 AML 치료제로서 가능성을 보여주는 결과다.

현재 AML 치료제 Apta-16은 올해 비임상을 완료하고 내년 임상1상을 돌입할 계획이다. 이 약물은 2016년 삼진제약에 기술수출 했다.


◇압타바이오 "시작부터 끝까지 글로벌 신약개발 목표"

압타바이오. 회사 사명에서 ‘압타(Apta)’는 그리스어로 ‘잘 들어맞다(too fit)‘는 뜻이다. 압타바이오가 개발한 약물이 환자들에게 잘 들어맞길 바라는 마음으로 신약개발을 하겠다는 의지를 담고 있다.

압타바이오는 시작부터 끝까지 '글로벌 신약개발'을 목표로 두고 있다. 독창적인 플랫폼 기술을 통해 파이프라인을 확장하며 글로벌 시장을 공략한다. 빠른 시장 진출을 위해 난치성 질환에 집중한다.

이 대표는 “출발할 때부터 우리는 다르게 간다. 그동안 미국, 일본 글로벌 제약사와 공동연구했던 경험이 이런 생각을 할 수 있는 바탕이 됐다"면서 "우선, 질환 영역에 시장의 니즈를 먼저 파악한 후 신약개발 기반 기술 구축, 파이프라인 기획 순으로 연구개발을 진행한다"고 설명했다.

그는 이어 "초반부터 전략을 잘 세워야 한다. 대량생산 가능성, 임상비용, 임상기간 등 모든 것을 감안해 약물을 개발해야 한다. 대부분 연구자들이 놓치는 부분"이라며 "약효 경쟁력은 물론, 산업화가 가능해야 제약사와 협상력을 높일 수 있다"고 조언했다. 신약개발 경험과 기술이전 경험이 많은 전문가로 포진해 있는 압타바이오에서 나올 수 있는 전략이다.

그는 “우리는 경쟁력있는 플랫폼 기술을 바탕으로 파이프라인을 구축해, 신약으로서 가능성이 입증되면 개발 역량이 뛰어난 제약사와 전략적 파트너십을 맺고 빠른시일 내 임상개발을 완료하는 것이 전략”이라며 “신약개발은 타이밍이다. 또 임상, 생산, 허가 등 다양한 개발단계가 남아있어 신약개발 경험이 풍부한 파트너와 함께 신속히 시장에 진출해야 가치가 극대화 될 수 있다”고 덧붙였다.

압타바이오는 내년 임상2상 3건, 임상1상 2건으로 끌어올려 2020년까지 파이프라인 임상시험을 확대할 계획이다. 글로벌 제약사와도 지속적으로 기술이전에 대해 협의 중이다. 이 대표는 "압타바이오는 난치질환 치료를 위한 ‘first-in-class' 신약개발을 통해 글로벌 리더로 성장할 것”이라고 포부를 비췄다.

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